کلید دو گانه تنظیم ساخت چربی: نکات جدید کشف شده برای ساخته داروهای جدید چاقی و دیابت

دانشمندان انستیتو تحقیقاتی Scripps   کلید تنظیم تولید چربی در سلول را کشف کردند. این کشف در تولید داروهای جدید چاقی و دیابت در آینده موثر خواهد بود. نتایج این تحقیق درآخرین شماره ی مجله ی Cell Metabolism ( 8 آوریل 2011) به چاپ رسید. دانشمندان پروتئینی بنام TLE3 کشف کردند که همانند یک سوییچ دو گانه وظیفه ی روشن و خاموش کردن سیگنالهای ساخت چربی در سلول را به عهده دارد. پروتئین  TLE3 همراه با پروتئین دیگری که هدف چندین داروی دیابت است (مصرف این داروها به علت اثرات جانبی مضر آنها ممنوع شده است) این عمل را انجام می دهند. پرفسور Enrique Saez می گوید: از آن جایی که مصرف داروهای گفته شده محدود شده است نیاز به هدف جدید جایگزین برای داروهای جدید وجود دارد. هدف ما درک چگونگی ساخت چربی در سلول است تا به این ترتیب درمان بهتری برای چاقی و اختلالات مرتبط با آن بیابیم.

چربی: خوب و بد

در فرهنگ امروزی داشتن چربی و اضافه وزن مطرود است. بافت چربی در بدن مسئول ذخیره ماده ی چربی به نام لیپید است که از مواد غذایی بدست می آید. این کار برای جلوگیری از تجمع لیپید در سایر بافتها نظیر کبد و ماهیچه ها انجام می شود. تجمع چربی در سایر بافتها سبب ایجاد تخریب و اختلالاتی می گردد. بافت چربی همچنین با تولید هورمونهایی در تنظیم انسولین خون و کنترل تولید و مصرف انرژی نقش دارد. اما در برخی مواقع نظیر چاقی ، بافت چربی آنچنان که باید عمل خود انجام نمی دهد.

پرفسور Saez می گوید: وقتی که میزان چربی در بافت چربی خیلی زیاد شود دیگر این بافت عمل خود را به طور طبیعی انجام نمی دهد و این مسئله سبب بروز مشکلاتی نظیر مقاومت به انسولین و دیابت می شود یک روش مقابله با این مشکل تولید سلولهای چربی سالم اضافی و از بین بردن سلولهای چربی غیر طبیعی ( اختلال عملکرد) است.

ساختن سلولهای چربی بیشتر

نظیر تمام سلولهای دیگر در بدن سلولهای چربی یا آدیپوسیت ها از سلولهای بنیادی منشاء می گیرند و به وسیله علائمی (signal pathway ) که از یک مولکول به مولکول کناری منتقل می شود به سلولهای بالغ آدیپوسیت تبدیل می گردند.

فعالیت پروتیئنی بنام PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)  نقش اصلی را در فعال سازی مسیر تشکیل آدیپوسیتها و عملکردشان بازی می کند . PPARγ پروتئین بسیار جالبی است زیرا این پروتئین بوسیله لیپیدها فعال می شود. زمانی که مقدار لیپیدها در بدن افزایش می یابد، PPARγ فعال می شود و سلولهای چربی بیشتری را تولید می کند .

در مقابل مسیر دیگری که بوسیله پروتئینی از خانواده ی Wnt تنظیم می شود از تمایز آدیپوسیتها جلوگیری می کند بنابراین برای تشکیل آدیپوسیتها عمل این پروتئین باید خاموش شود.

تنظیم دوگانه ی تمایز سلولهای چربی

برای یافتن ملکولهای موثر دیگر در تشکیل آدیپوسیتها پرفسور Saez و همکارانش سلولها را در آزمایشگاه برای تمایز به آدیپوسیت کشت دادند .سپس دانشمندان 18 هزار ژن را بطور جداگانه برای بررسی نقش آنها در تبدیل سلولهای تمایز نیافته به آدیپوسیتها بالغ بررسی کردند. بدین ترتیب آنها توانستند ژن کد کننده ی پروتئین TLE3 که تاکنون نقش آن در تشکیل چربی ناشناخته بود، شناسایی کنند . پرفسور Saez و همکارانش کشف کردند که PPARγ تولید TLE3 را فعال می کند سبب TLE3 با PPARγ  مجموعه ای را تشکیل می دهد این کار به PPARγ کمک می کند تا سایر ژنها و مسیرهای مورد نیاز برای تشکیل آدیپوسیتها را فعال کند.

بعلاوه TLE3 سبب خاموش شدن سیکنال Wnt می شود. بدین ترتیب با خاموش شدن Wnt  سلولها تمایز می یابند. دکتر Saez می گوید: TLE3 دارای نقش دوگانه است: نقش تنظیمی مثبت برای PPARγ  و نقش تنظیمی منفی برای Wnt .

هدفهای دارویی جدید برای درمان دیابت 

تیازولیدن دیونها گروهی ازداروها هستند که در سال 1990 برای درمان دیابت معرفی شدند. این داروها سبب فعال شدن PPARγ می شوند اما عملکرد این داروها آنچنان که ما می خواهیم اپتیمم نیست .  مصرف یکی از این داروها به نام رزیگلیتازون یا آوندیا در آمریکا و اروپا به علت افزایش خطر حوادث قلبی عروقی منع شده است. به نظر می رسد اثرات مضر جانبی این گروه از داروها به دلیل فعال شدن PPARγ در سایر بافتها علاوه بر بافت چربی ایجاد می شود.

به منظور بررسی TLE3 به عنوان یک هدف جایگزین برای ساخت داروهای جدید دیابت، پرفسور Saez و همکارانش موشهایی را از طریق مهندسی ژنتیک دستکاری کردند. این موش ها مقدار بیشتری TLE3 نسبت به مقدار طبیعی  آن در بافت چربی در انسان تولید می کردند. سپس این موش ها با رژیم غذایی پر چرب تغذیه شدند. در موش های طبیعی انتظار بر این است که با این رژیم غذایی، موش مقاوم به انسولین گردد و اختلالاتی در تنظیم قند خون آن اتفاق افتد (ریسک فاکتورهای دیابت ). اما موش های مهندسی شده به انسولین بسیار حساس بوده و متابولیسم گلوکز را بهتر از موش های نرمال که با رژیم پرچرب تغذیه شده بودند، انجام می دادند.

پرفسور Saez می گوید: همین نتایج با تحرک PPARγ نیزبدست آمد. بنابراین بصورت تئوری می توان انتظار داشت که افزایش فعالیت TLE3 می تواند سبب بهبود عملکرد بافت چربی و بهبود علائم دیابت گردد.

منبع:www.sciencedaily.com